Технология изготовления препаратов

Заключительные положения

Сфера лицензионного контроля производства лекарственных средств для медицинского назначения крайне важна и требует со стороны законодательных и соответствующих исполнительных органов государственной власти постоянного эффективного и целенаправленного контроля, так как нарушение лицензионных требований могут привести к поступлению в гражданский оборот фальсифицированных и некачественных лекарственных средств, что в свою очередь, может нанести ущерб здоровью или жизни граждан.

Осознавая данные виды рисков, данная сфера деятельности требует со стороны лицензирующего органа постоянного информирования подконтрольных организаций по вопросам соблюдения лицензионных требований путем проведения разъяснительных консультаций, целью которых является формирование единого понимания обязательных лицензионных требований.

Минпромторгу России необходимо вести дальнейшую работу по актуализации перечней нормативно-правовых актов и отдельных частей (положений), содержащих обязательные лицензионные требования, обобщать практику осуществления лицензионного контроля с выделением наиболее часто встречающихся случаев нарушения с целью разработки мероприятий по их устранению. Увеличение прозрачности лицензионного контроля и вовлечение организаций, производящих лекарственные средства, в постоянное взаимодействие с Минпромторгом России позволит данному лицензирующему органу обеспечить в ближайшем будущем унификацию опыта практических аспектов соблюдения обязательных лицензионных требований соискателями лицензии и лицензиатами.

Если заложенные в Программах Минпромторга России мероприятия будут в полной мере и в кратчайшие сроки реализовываться со стороны соответствующих должностных лиц — это позволит при сохранении должного уровня защиты и охраны интересов и здоровья потребителей лекарственных средств сократить количество контрольно-лицензионных мероприятий при одновременном увеличении профилактических мер. В долгосрочной перспективе это сведет к минимума однотипные и повторяющиеся нарушения на одних и тех же объектах производства лекарственных средств и улучшит взаимодействие производителей лекарственных средств и государства.

Наука

Группа компаний Мир-Фарм осуществляет реализацию проектов фармацевтических разработок полного цикла в России и за рубежом.

Наши возможности

• собственные R&D подразделения в РФ и ЕС;;
• собственное производство субстанций в РФ и ЕС;;
• собственное производство ГЛФ в РФ и ЕС;;
• двусторонний трансфер аналитики и технологии (из РФ в ЕС, из ЕС в РФ);
• более 18 лет практического опыта собственных разработок, регистрации и внедрения в производство.

Субстанции

• разработка технологий синтеза субстанций;
• масштабирование до промышленного уровня;
• разработка и валидация методов контроля;
• создание ASMF в CTD формате;
• создание нормативной документации (РФ, ЕАЭС);
• сопровождение регистрационного процесса;
• коммерческое производство субстанций на площадках Мир-Фарм (РФ и ЕС);
• трансфер технологии на площадку заказчика.

Готовые лекарственные формы

• разработка составов ГЛФ (твёрдые, жидкие);
• масштабирование до промышленного уровня;
• разработка и валидация методов контроля;
• создание регистрационного досье в CTD и ЕАЭС форматах;
• проведение доклинических и клинических исследований;
• сопровождение регистрационного процесса;
• коммерческое производство субстанций на площадках Мир-Фарм (РФ и ЕС);
• трансфер технологии на площадку заказчика.

Услуги контрактного производства

• контрактное производство субстанций в России и ЕС;
• контрактное производство ГЛФ в России — твёрдые формы (таблетки, капсулы);
• контрактное производство ГЛФ в Европе — жидкие формы (инъекционные растворы, концентраты, лиофилизаты, в т.ч. пептидные и онкологические).

Управление изменениями

В статье «Главные аспекты контрактного производства», которая была опубликована в журнале «Новости GMP», авторы предлагают разделить все изменения на небольшие и крупные, а также создать стратегию для реализации таких изменений надлежащим способом .

Например, небольшие изменения можно реализовать путем направления заказчику соответствующего уведомления о них, но крупные изменения должны быть предварительно одобрены заказчиком до их реализации на практике. Два изображения, представленные в этой статье в виде «деревьев» принимаемых решений, позволяют понять всю сложную схему любых изменений, предлагаемых как заказчиком, так и исполнителем.

Рассмотренные нами ключевые GMP-элементы производства лекарственных средств по контракту имеют большое значение для того, чтобы заказчик и исполнитель смогли избежать серьезных проблем, которые могут привести к неудовлетворительному качеству выпускаемой продукции или выполняемых работ. Фармацевтическим компаниям рекомендуется учитывать все эти аспекты при передаче деятельности на аутсорсинг.

• Международный совет по гармонизации технических требований к лекарственным препаратам для медицинского применения (The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, ICH) — совет, который выпускает руководства по гармонизации для международной разработки лекарственных препаратов и их регулированию
• Международная организация по стандартизации, ИСО (The International Organization for Standardization, ISO) — международная организация, занимающаяся выпуском стандартов
• Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration, FDA, USFDA) — агентство Министерства здравоохранения и социальных служб США, один из федеральных исполнительных департаментов. Управление занимается контролем качества пищевых продуктов, лекарственных препаратов, косметических средств, табачных изделий и некоторых других категорий товаров, а также осуществляет контроль за соблюдением законодательства и стандартов в этой области
• Европейское агентство по лекарственным средствам (The European Medicines Agency, EMA) — агентство Европейского Союза, отвечающее за оценку и надзор за лекарственными средствами. В 2020 году агентство выпустило руководство Guidance related to GMP/GDP and PMF distant assessment
• Международная федерация фармацевтических производителей и ассоциаций (The International Federation of Pharmaceutical Manufacturers & Associations, IFPMA) — всемирное отраслевое объединение наукоемких фармацевтических компаний и ассоциаций, которое осуществляет обмен опытом с организациями здравоохранения разных стран в целях оказания им помощи в поиске решений, способствующих улучшению здоровья населения всех стран. В 2020 году федерация выпустила документ Points to Consider for Virtual GMP Inspections — An Industry Perspective

Краткая характеристика

К отрасли относятся предприятия, занимающиеся выпуском фитохимических и синтетических медикаментозных средств:

• витаминов;
• антибиотиков;
• препаратов-кровезаменителей;
• мазей;
• аэрозолей;
• пластырей и т. п.

Также здесь производят дозированные лекарственные средства (таблетки, ампулы, пастилки и пр.). Качество конечного продукта обязано соответствовать определенным требованиям – стерильности и химической чистоте.

Номенклатура и объем продукции определяются исходя из показателей заболеваемости населения. Постоянный поиск новых, менее токсичных, но более эффективных препаратов приводит к тому, что обновление ассортимента происходит практически непрерывно.

Маркировка – двигатель автоматизации фармкомпаний

Большинство фармкомпаний, производящих и реализующих медикаменты на территории России, были вынуждены в 2020 году автоматизировать учет продукции для соблюдения новых законодательных требований в части маркировки и прослеживаемости жизненно важных лекарственных препаратов.

Если раньше вопросами комплексной автоматизации бизнес-процессов в данной сфере задавались, в основном, крупные фармпроизводители и фармдистрибьторы, то теперь даже небольшие аптеки должны подготовить свою IT-инфраструктуру к реалиям российского рынка.

Для регулярного обмена данными с централизованной информационной системой «Маркировка» (ЦРПТ ФГИС «Честный знак»), как и для заказа кодов через станцию управления заказами (СУЗ) на эмиссию кодов маркировки, требуется интеграция с учетной системой предприятия.

Данные задачи реализуемы в рамках типовых и отраслевых конфигураций 1С последних редакций. Так, самым популярным инструментом для учета фармацевтической продукции стало отраслевое решение для фармдистрибьюторов и фармпроизводства 1С: Управление аптечной сетью на базе типовой конфигурации 1С: Управление торговлей.

Валидация и квалификация

По мнению авторов статьи «Контрактное производство и услуги (аутсорсинг)» в фармотрасли», опубликованной в журнале «Фармацевтическая отрасль», важным аспектом производства лекарственных средств по контракту является возможность проведения валидации передаваемого на аутсорсинг технологического процесса (стадии) .

Для того, чтобы рассматривать организацию как потенциального исполнителя, она должна иметь:

• Отчеты по квалификации основного производственного оборудования, систем обеспечения производства.
• Документированные процедуры о порядке проведения квалификации/реквалификации.
• Возможности для проведения квалификации:

— наличие в штате ответственных лиц (согласно должностным инструкциям);— наличие подписанных соглашений с третьими лицами о проведении квалификации;— понимание необходимости процесса квалификации.

Положительное заключение по вышеприведенным пунктам делает возможным проведение валидации технологического процесса, а значит, дает возможность рассматривать организацию как потенциального производителя, работающего по контракту. Как правило, функцию планирования валидации заказчик оставляет за собой, а ответственность за достоверность предоставляемой информации лежит на исполнителе. Все документы (протоколы, формы и т.п.) должны быть переданы исполнителю для проведения запланированных мероприятий. Формы, передаваемые исполнителю, должны содержать минимальный объем информации, необходимый только для сбора данных в определенных точках процесса и при определенных условиях. Между тем, формат оценки результатов валидации и интерпретация данных должна быть понятна, прозрачна и согласована с исполнителем.

Авторы статьи приходят к выводу о том, что по результатам валидации можно судить о степени доверия к производителю, работающему по контракту, и о возможностях взаимного сотрудничества в дальнейшем.

Обобщение правоприменительной практики минпромторга РФ

Следует отметить, что ежегодно Минпромторг России утверждает своим Приказом результаты работы по обобщению и анализу правоприменительной практики контрольно-надзорной деятельности в рамках лицензионного контроля деятельности по производству лекарственных средств для медицинского применения (далее — Приказ о результатах работы). Упомянутые ежегодные Приказы о результатах работы размещены на сайте Минпромторга России.

Согласно информации из последнего такого Приказа в 2018 году Департаментом не было произведено не одной плановой проверки. Большинство проверок заключались в осуществление лицензионного контроля у соискателей лицензий или у лицензиатов, подавших заявление на переоформление лицензии.

В целях предупреждения нарушений соискателями лицензий и лицензиатами лицензионных требований, Минпромторг России в Приказе о результатах работы указывает на самые распространенные нарушения лицензионных требований. Типичными нарушениями лицензионных требований являются требования, установленные подпунктами «в» и «г» пункта 5 Положения о лицензировании, в частности нарушение правил организации и контроля качества лекарственных средств и отсутствие уполномоченного лица, соответствующего требованиям подпункта «г» пункта 5 Положения о лицензировании.

Что касается соискателей лицензии, то самым распространенным видом нарушения лицензионных требований в данном случае является предоставление неполного пакета документов, установленных требованиями Положения о лицензировании. В этом случае Минпромторг России предоставляет соискателю лицензии 30 дней для устранения нарушений с момента получения соискателем соответствующего уведомления.

В целях проведения разъяснительной работы и обобщения требований, предъявляемых к соискателю лицензии или лицензиату, содержащихся в разных нормативно-правовых актах, Минпромторгом России был разработан и утвержден с последующим уточнением и дополнением «Перечень правовых актов и отдельных частей (положений), содержащих обязательные требования, соблюдение которых оценивается при проведении мероприятий по контролю деятельности по производству лекарственных средств для медицинского применения, и порядка ведения данного перечня» (Приказ от 19.10.2016 г. №3713).

Из положительных тенденций в деятельности Минпромторга Россий как лицензирующего органа в отношении производства лекарственных средств можно выделить нормотворческую активность в отношении профилактики нарушений лицензионных требований. Так, практически ежегодно Минпромторг утверждает разработанную Департаментом программу профилактики обязательных требований, соблюдение которых оценивается в рамках лицензионного контроля. Например, 18 декабря 2019 года Приказом Минпромторга России №4840 была утверждена , соблюдение которых оценивается Департаментом развития фармацевтической и медицинской промышленности в рамках лицензионного контроля деятельности по производству лекарственных средств для медицинского применения на 2020 год» (далее — Программа на 2020 год).

Суть профилактических мероприятий отображает направленность Минпромторга (как лицензирующего органа) не только на выявление нарушений лицензионных требований и привлечению к административной ответственности, но и на проведение профилактических разъяснительных мероприятий, посвященных, прежде всего, предупреждению нарушений обязательных лицензионных требований, повышению прозрачности системы по осуществлению контрольной деятельности. Для достижения профилактических целей и минимизации выявляемых нарушений лицензионных требований со стороны лицензирующего органа должна регулярно проводиться работа по анализу причин, факторов и условий, способствующих нарушению требований. Кроме того, Минпромторгом должны прорабатываться конкретные способы и методы по снижению или полному устранению рисков возникновения таких нарушений.

При этом стоит отметить такой положительный момент итогов лицензионного контроля за прошедший год, как отсутствие факта привлечения подконтрольных субъектов к административной ответственности за нарушение тех или иных лицензионных требований. Это еще раз подчеркивает нацеленность Минпромторга России как лицензирующего органа, прежде всего на профилактический характер мероприятий при проведении лицензионного контроля и выполнение соответствующих мероприятий в данном направлении.

Оценка записей и результатов, обзоры качества продукции

В соответствии с требованиями Главы 7 Правил GMP ЕАЭС, заказчик является ответственным за проверку и оценку записей и результатов, связанных с деятельностью, переданной на аутсорсинг. Заказчик должен убедиться самостоятельно или на основании подтверждения Уполномоченного лица исполнителя, что вся продукция и материалы, поставленные ему исполнителем, были произведены в соответствии с настоящими Правилами и регистрационным досье.

В требованиях Главы 1 Правил GMP ЕАЭС говорится о том, что если держатель РУ не является производителем, то должно быть заключено соглашение между сторонами, в котором установлены соответствующие обязанности сторон в отношении составления обзора качества. При этом производитель и держатель РУ должны оценивать результаты такого обзора и делать вывод о необходимости корректирующих и предупреждающих мероприятий или проведения повторной валидации в рамках ФСК.

Оригинальные лекарственные средства и дженерики

Оригинальным лекарством называется препарат, ранее неизвестный и впервые выпущенный на рынок фирмой-разработчиком или патентодержателем . Как правило, разработка и продвижение на рынки нового препарата — очень дорогостоящий и длительный процесс. Из множества известных соединений, а также вновь синтезируемых, методом перебора, на основании баз данных по их свойствам и компьютерного моделирования предполагаемой биологической активности, выявляются и синтезируются вещества, имеющие максимальную целевую активность. После экспериментов на животных, в случае положительного результата, проводятся ограниченные клинические испытания на группах добровольцев. Если эффективность подтверждается, а побочные явления незначительны — лекарство идет в производство, и на основании результатов дополнительных испытаний уточняются возможные особенности действия, выявляются нежелательные эффекты. Часто самые вредные побочные действия выясняются именно при клиническом применении. В настоящее время практически все новые лекарственные средства патентуются. Патентное законодательство большинства стран предусматривает патентную защиту не только способа получения нового лекарственного средства, но и патентную защиту самого лекарственного средства.

В РФ срок действия патента на изобретение, относящееся к лекарственному средству, для применения которого требуется получение в установленном законом порядке разрешения, продлевается федеральным органом исполнительной власти по интеллектуальной собственности по ходатайству патентообладателя на срок, исчисляемый с даты подачи заявки на изобретение до даты получения первого такого разрешения на применение, за вычетом пяти лет. При этом срок, на который продлевается действие патента на изобретение, не может превышать пять лет. После окончания срока действия патента другие производители могут возпроизвести и выпустить на рынок аналогичное лекарственне средство (так называемый ), если докажут биоэквивалентность воспроизведенного и оригинального препаратов. При этом технология производства дженерика может быть любой, но не попадающей под действие существующей в стране патентной защиты. Разумеется, производитель дженерика не может использовать название бренда для этого лекарства, а только международное непатентуемое название (МНН), или какое-либо новое, запатентованное им (синоним). Несмотря на новое название по своему лекарственному действию препараты могут быть аналогичны или очень близки.

Полностью ли эквивалентны оригинальные лекарства и дженерики? С точки зрения химии действующее вещество одно и то же. Но различна технология производства, возможна разная степень очистки. Есть и другие факторы. Например известно, что долгое время разные фирмы не могли добиться той же эффективности ацетилсалициловой кислоты (для дженерика), как у фирмы AG — производителя оригинального препарата «аспирин». Оказалось, что дело не только в чистоте сырья, но и в особом способе кристаллизации, дающим в результате особые, более мелкие, кристаллы ацетилсалициловой кислоты. Таких нюансов может быть множество. Возможен и противоположный результат, когда дженерик получается удачнее чем оригинальное лекарство.

История развития отрасли

В России эта область химии довольно молода: еще до 1917 года в стране были только мелкие частные предприятия, занимавшиеся изготовлением несложных препаратов, получаемых из растительного сырья путем вытяжки (например, настойки, мази, сиропы и проч.) Но даже эти мелкие кустарные «фирмы» принадлежали в основном иностранцам. Да и находились они только в крупных городах – Петербурге, Москве. 

После Октябрьской революции положение изменилось. В 1920 году был создан научно-исследовательский химико-фармацевтический институт (ВНИИХФИ). А затем еще несколько подобных организаций. И за последующие 20 лет (до 1940 года) был поставлен на поток производственный выпуск самых важнейших медикаментов. В 1950 году налажено производство инсулина, синтетического папаверина, кофеина и прочих препаратов (всего более 50 наименований).

Далее отрасль развивалась своеобразно: больше уделялось внимания экспорту сырья для медикаментов, а не собственному производству лекарств. После распада СССР ситуация еще ухудшилась: имеющиеся заводы выкупались частными лицами, собственное производство минимизировалось, а вот импорт вырос в разы.

Сейчас ситуация стабилизировалась: отрасль стала успешно развиваться. По статистическим подсчетам, «местные» лекарства удовлетворяют примерно 84% потребностей населения. Это рекордные цифры за всю историю России. Предполагается, что в ближайшие годы этот процент еще больше увеличится.

Крупнейшие российские производители:

• Фармстандарт;
• Верофарм;
• Акрихин;
• Эвалар;
• Биокад;
• Мосхимфармпрепараты им. Семашко;
• Нижфарм;
• Биосинетз;
• АО «Нацимбио»;
• Уралбиофарм;
• Новосибхимфарм;
• Цитомед;
• ЮжФарм;
• ООО «Завод Медсинтез»;
• Ветзвероцентр;
• Нита-Фарм;
• ОАО «Синтез»;
• ООО «Веда»;
• ОАО «Самарамедпром»;
• Рефарм.

Другие компании, работающие в данной отрасли, представлены в разделах Фармацевтические фабрики и Медицинские заводы.

Альтернативное применение

Речь идет об использовании продуктов отрасли в других областях – например, в ветеринарии и лечебной косметологии.

Ветеринарная фармация

Животные болеют так же, как и люди, поэтому создание и производство препаратов для их лечения важны. Кроме того, реализация этих лекарств тоже приносит прибыль.

Само же производство медикаментов для человека и животных имеет идентичные научные исследования, производственные процессы. Отличие заключается только в терапевтическом воздействии на живой организм, а также самом механизме одобрения лекарственного средства, его маркетинга и сбыта.

Ветеринарные врачи применяют медицинские препараты для контроля инфекционных заболеваний и организмов-паразитов у сельскохозяйственных и домашних животных. Для этой цели широко используются вакцины, противопаразитарные препараты.

Примечание: научные исследования и разработка медикаментов для людей и животных часто ведутся совместно из-за совпадающих потребностей в контроле инфекционных агентов и болезней.

Лечебная косметология

Это еще одна «ветка» отрасли, специализирующаяся на разработке новых косметических продуктов, усовершенствовании уже имеющихся средств, обладающих лечебным и лечебно-профилактическим эффектом, а также на производстве парфюмерно-косметических средств гигиенического назначения (уход за кожей, волосами, полостью рта).

Успешность предприятий химико-фармацевтической отрасли зависит от многих факторов, включающих в себя общую экономическую ситуацию в стране, политическую, демографическую, уровень государственного финансирования, развитие экспорта, скорости адаптации к изменениям в этой сфере и прочих.

Если отечественные производители сумеют приспособиться к высокой отраслевой динамике и будут готовы к гибкости в принятии ключевых решений, то в ближайшие годы эта промышленность сможет подняться и на более высокий уровень.

18.11.2019

Сырье

Из-за большого ассортимента лекарственных препаратов сырьевая база предприятий отрасли необычайно обширна. В нее включаются не только сами материалы – источники активных веществ, но и различные вспомогательные добавки, влияющие на структуру, цвет, плотность и другие параметры готового продукта.

Исходное сырье для производства синтетических препаратов в основном предоставляет коксохимическая промышленность, чуть меньше – нефтеперерабатывающая.

Минеральное сырье используется для производства неорганических солей. Речь идет о минералах, заключающих в себя элементы, входящие и в состав солей: к примеру, источником KMnO4 (перманганат калия, или «марганцовка») служит пиролюзит (минерал, диоксид марганца MnO2), сулемы – ртуть и хлор. Получается, что химико-фармацевтическая индустрия использует значительное количество веществ, поступающих с химической промышленности.

В этой отрасли применяется и животное сырье:

• холестерин, выделяемый из спинного мозга крупного рогатого скота, становится источником для производства стероидных гормонов;
• надпочечники – источник адреналина;
• кровь – гистидин (аминокислота).

Ресурсы растительного сырья в России практически безграничны. Оно используется для получения морфина, алкалоидов анабазина и прочих.

Договор контрактного производства

Для минимизации рисков, связанных с контрактным производством, рекомендуется заключать договор контрактного производства. Положения и условия такого договора зависят от конкретной страны, они учитывают нормы местного законодательства, регулирующего заключение типовых договоров контрактного производства.

На основании договора контрактного производства исполнителю возмещается стоимость производства с полной нагрузкой, плюс выплачивается прибыль (определяется в каждом конкретном случае отдельно). Договор предполагает, что в отношениях между сторонами поручитель обладает всеми правами на интеллектуальную собственность, связанную с продукцией и процессом производства.

Такой стандартный документ включает распределение рисков между сторонами, которое соответствует распределению рисков в типовых отношениях контрактного производства, а также обязательство клиента оградить исполнителя от ответственности и гарантировать ему возмещение любых убытков и ущерба в связи с осуществлением деятельности по производству продукции.

3.1 Содержание договора контрактного производства

Договор контрактного производства должен включать следующие разделы:

• цель и основные сведения;
• сроки и прекращение действия договора;
• продукция, которую необходимо произвести, и особые требования к процессу производства;
• условия бюджетирования, механизмы оплаты и сверки расчетов;
• территория;
• закупка производственных материалов;
• помощь в расторжении договора;
• заключение договоров субподряда и уступка прав;
• положения, связанные с уведомлением сторон;
• урегулирование споров, юрисдикция и арбитраж;
• прочие положения (например, конфиденциальность, обстоятельства непреодолимой силы).